与此同时，美国也向密西西比河以西扩张，用购买和战争手段兼并了法国、西班牙、英国的殖民地和墨西哥的大片国土。1803年，美国乘拿破仑忙于应付欧洲战争之际，从法国手中以1500万美元价格购买了称为路易斯安那的广大地区(面积约为83万平方英里)。
1810年和1819年美国从西班牙手中夺得佛罗里达；1846年，又强迫英国订约，把美国北部北纬49度的国界线一直延伸到太平洋沿岸，排挤走了这个地区的英国人。1846年和1853年，美国与墨西哥发动战争，胜利后购买了墨西哥的大片国土，总计约95万平方英里。
